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瑞维鲁胺Ⅲ期临床研究 — CHART研究解读

来源:爱医时空 2023-08-26 15:49:29

前列腺癌是全球男性第二常见肿瘤,起病隐匿,多发生于老年男性。从发病到死亡、局限期到远处转移、激素敏感到去势抵抗,前后经历约10年时间1。2020年,我国新发前列腺癌病例约11.5万2,约50%的患者初诊即转移,其中高瘤负荷*患者约占60%3DGo帝国网站管理系统

(*高瘤负荷:定义为≥4处骨病灶(至少一处不在脊柱或骨盆)或内脏转移)DGo帝国网站管理系统

对于初诊转移的患者,治疗目标是延长疾病当前阶段,延缓进展。什么样的治疗选择可以给患者带来最大获益呢?

众所周知,前列腺癌是一个由雄激素驱动的疾病,比卡鲁胺是目前国内临床上较为常用的一代雄激素受体(AR)拮抗剂;此外,新一代AR拮抗剂阿帕他胺恩扎卢胺在Ⅲ期临床研究中均展示了对转移性激素敏感性前列腺癌的良好效果。各大国际、国内指南分别对新一代AR拮抗剂做一级治疗推荐。DGo帝国网站管理系统

瑞维鲁胺(SHR3680)是恒瑞医药自主研发的新一代AR受体拮抗剂,是在以恩扎卢胺(MDV3100)为先导化合物的基础上对其进行优化,确保AR拮抗活性的同时脑内浓度更低,对GABAa的拮抗作用更弱,进而减小恩扎卢胺原有的诱发癫痫的可能性。DGo帝国网站管理系统

在刚刚结束的2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授对瑞维鲁胺Ⅲ期研究——CHART研究结果进行了口头报告,这也是中国泌尿肿瘤学者首次在ASCO舞台发出的中国最强音。DGo帝国网站管理系统

CHART研究4是一项国际多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床试验,在全球72家参研中心开展,旨在探索瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法(ADT)对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。
 

入组患者为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC),主要纳入标准为:DGo帝国网站管理系统

■  年龄≧18岁,男性,体力状况ECOG评分0~1分;DGo帝国网站管理系统

■   高肿瘤负荷,即存在4个及以上的骨转移灶(至少一个在脊柱或骨盆以外)或内脏转移;DGo帝国网站管理系统

■   既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗(以下情况除外:接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗≤3个月;针对转移灶导致的症状,在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术)。DGo帝国网站管理系统

 
主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的影像学无进展生存(rPFS)和总生存(OS);次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原(PSA)进展时间、至下次骨相关事件(包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术)时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率和安全性终点;探索性终点包括PSA应答率、PSA未检出率和患者报告结局。
该研究共纳入654例患者,其中瑞维鲁胺组326例,比卡鲁胺组328例(图1):
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▲图1. 患者配置方案DGo帝国网站管理系统

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患者按照1:1随机分配接受240 mg瑞维鲁胺或50 mg比卡鲁胺,每日1次口服给药,持续用药直至疾病进展(包括临床进展伴PSA进展)或不可耐受。患者同时接受ADT治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。DGo帝国网站管理系统

截至2021年5月16日,瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。独立评审委员会(IRC)评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%(NR vs. 25.1个月,HR = 0.44,95%Cl 0.33-0.58,p < 0.0001),瑞维鲁胺联合ADT可有效降低患者56%的影像学进展或死亡风险(图2)。DGo帝国网站管理系统

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▲图2. 期中分析时两组患者的rPFS对比DGo帝国网站管理系统

数据截至:2021年5月16日DGo帝国网站管理系统

截至2022年2月28日,瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5与27.5个月。IRC评估的瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位rPFS更新,相较于比卡鲁胺组,瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%(NR vs. 23.5个月,HR = 0.46,95%Cl 0.36-0.60)(图3)。DGo帝国网站管理系统

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▲图3. 两组患者rPFS对比DGo帝国网站管理系统

数据截至:2022年2月28日DGo帝国网站管理系统

总生存期(OS)方面,瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月,24个月OS率分别为81.6%与70.3%,瑞维鲁胺组患者的总生存期(OS)显著延长,死亡风险降低了42%(NR vs. NR,HR = 0.58,95% Cl 0.44-0.77,p = 0.0001)(图4)。DGo帝国网站管理系统

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▲图4. 两组患者OS对比DGo帝国网站管理系统

数据截至:2022年2月28日DGo帝国网站管理系统

此外,在次要终点方面,相较于比卡鲁胺组,瑞维鲁胺组研究者评估的rPFS、至PSA进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显。瑞维鲁胺组的客观缓解率为81.0%,高于比卡鲁胺组13个百分点。探索性终点方面,瑞维鲁胺组第12周末的PSA90(PSA下降90%)比卡鲁胺组提高15.5个百分点(94.4% vs. 78.9%),PSA未检出率(PSA ≤ 0.2 ng/mL)比卡鲁胺组提高35.2个百分点(68.7% vs. 33.5%)。值得注意的是,随访期间,瑞维鲁胺组FACT-P生存质量评分整体高于比卡鲁胺组。在恩扎卢胺的ARCHES研究5阿帕他胺的TITAN研究6中,试验药物和安慰剂的生存质量评分无差异(图5)。DGo帝国网站管理系统

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▲图5. FACT-P生存质量评分DGo帝国网站管理系统

数据截至:2022年2月28日DGo帝国网站管理系统

在安全性方面,两组间治疗相关不良事件(TRAE)的发生频率和严重程度相似,疲劳和皮疹(低于5%)发生率低,无癫痫事件发生。瑞维鲁胺组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症,发生率分别为46.7%和27.9%(图6)。DGo帝国网站管理系统

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▲图6. 发生率≥5%的TRAE统计DGo帝国网站管理系统

数据截至:2022年2月28日DGo帝国网站管理系统

CHART研究结果表明DGo帝国网站管理系统

瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期,并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与其他二代AR拮抗剂相比,瑞维鲁胺导致包括乏力、皮疹在内的严重不良反应发生率更低,无任何级别的癫痫发生,安全性有保证。另外,CHART研究90%以上为中国患者人群,患者体力评分、Gleason评分更差,内脏转移、骨转移更多,并且研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治mHSPC的常用药物,意味着该研究对中国患者的临床指导更具有参考价值;在填补中国自主研发二代AR抑制剂空白的同时,实现了二代AR抑制剂有效性和安全性的新突破,瑞维鲁胺联合ADT将为高瘤负荷mHSPC患者提供有效、安全的治疗新选择。DGo帝国网站管理系统

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参考文献:DGo帝国网站管理系统

1.Nature Reviews Disease Primers volume 7, Article number: 9 (2021)DGo帝国网站管理系统

2.Global cancer observatory https://gco.iarc.frDGo帝国网站管理系统

3.中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识. 中华外科杂志,2018,56(9):646-652.DGo帝国网站管理系统

4.2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005DGo帝国网站管理系统

5.Andrew Armstrong, et al. ARCHES: A Randomized, Phase Ⅲ Study of Androgen Deprivation Therapy With enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol 37:2974-2986DGo帝国网站管理系统

6.Smith MR, et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. Eur Urol (2020)DGo帝国网站管理系统